疫苗生產(chǎn)中遇到雙重挑戰(zhàn)怎么沒辦？固定床式生物反應器輕松應對難題！

隨著國際疫情形式的不斷蔓延，各國的疫苗生產(chǎn)也在緊鑼密鼓地進行著，然而在疫苗生產(chǎn)中也會存在大的挑戰(zhàn)，當前使用細胞工廠或培養(yǎng)瓶進行疫苗生產(chǎn)的兩大挑戰(zhàn)是：空間占用率較高，且可放大的程度化低。若改用大型攪拌式生物反應器又會面對增加成本，廢液處理 的相關(guān)挑戰(zhàn)。

固定床式生物反應器在迎戰(zhàn)這兩大挑戰(zhàn)中發(fā)揮著重要作用。固定床生物反應器可用于多種病毒載體和基于病毒載體的疫苗生產(chǎn)。該反應器的主要優(yōu)勢在于剪切力低，攪拌過程中對細胞的損害程度低，并且具有較高的可放大性。不僅如此，用固定床生物反應器進行生產(chǎn)所需的材料需求簡單，占用空間小，操作簡便有效地節(jié)約了單位劑量的生產(chǎn)成本，目前已成為病毒疫苗高產(chǎn)量產(chǎn)的利器。

一、固定床式反應器的結(jié)構(gòu)及原理

固定床式生物反應器主要用于病毒載體細胞的貼壁培養(yǎng)，一般由控制系統(tǒng)、調(diào)節(jié)裝置、罐體、篩網(wǎng)層組織的固定床等部分組成。固定床中的聚丙烯篩網(wǎng)條帶作用主要是實現(xiàn)營養(yǎng)物質(zhì)的均質(zhì)供應。生物反應器頂部同時設計有多個配置接口用于在位取樣，補料等操作。

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二、固定床式反應器生產(chǎn)病毒載體疫苗的方法

1.接入細胞，設定參數(shù)

在接入細胞前需要保證接入細胞的接種密度。每類細胞的接種密度也會有所差異，接種前應按生廠商所提供的對應接種密度進行接種操作，并在控制面板中設定好溫度、攪拌器速度值、PH區(qū)間值、工作體積等工藝參數(shù)。

2.細胞擴增，隨時監(jiān)控

細胞擴增過程中，做好定時巡檢工作，隨時留意監(jiān)控系統(tǒng)上參值變化。固定床式生物反應器內(nèi)，當目標細胞生長到一致的細胞密度后，根據(jù)細胞狀態(tài)進行細胞傳代擴增培養(yǎng)直至達到目標活細胞總量，才可進入細胞收獲。收獲時，對于單層貼壁細胞需用新鮮培養(yǎng)基或緩沖液進行漂洗操作，之后再進行解離、離心，細胞計數(shù)等作業(yè)，完成細胞擴增收獲。

3.細胞密度和代謝物分析監(jiān)測

細胞密度的測定主要采用細胞核計數(shù)法，即：根據(jù)每天所采集的樣品細胞進行解離、離心、染色等操作計算細胞核的數(shù)量來判斷細胞密度。除此之外，代謝物濃度測定、PH值的監(jiān)測與調(diào)整也必不可少。當PH值的指數(shù)離線檢測偏離在線探針讀數(shù)>±0.05pH單位時，需要執(zhí)行pH偏移。

4.感染過程

當細胞接種密度達到峰細胞密度后，排干耗竭的培養(yǎng)基，灌入含有病毒接種液的新鮮培養(yǎng)基進行生物反應器內(nèi)感染接種。感染過程一般持續(xù)48至72h。采樣條上的出現(xiàn)細胞計數(shù)耗盡時，可以開始收獲。

5.病毒收獲

收獲原液通過深層過濾器后，收集進入二級容器。再進行病毒收獲前，生物反應器內(nèi)額外用新鮮培養(yǎng)基進行潤洗，以保證罐體內(nèi)無殘留的病毒。收獲后的病毒源液要離心澄清后才能進行分析操作步驟。

6.噬斑分析

對病毒收獲原液取樣，通過稀釋、染色、漂洗、計數(shù)等方式來進行噬斑定量與分析，檢驗病毒的滴度。

從以上步驟我們可以看出固定床式生物反應器在進行活病毒疫苗載體的生產(chǎn)、病毒澄清和濃縮方面都具有著不可替代的作用。通過生物反應器生產(chǎn)技術(shù)可降低疫苗生產(chǎn)設施需求，簡化操作，并實現(xiàn)自動化，實現(xiàn)疫苗產(chǎn)品的GMP規(guī)?；a(chǎn)需求。

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